კადსილა 160მგ #1ფლ(შვეიც)

კადსილა 100მგ

1. აღწერილობა

1.1 პრეპარატის თერაპიული/ფარმაკოლოგიური ჯგუფი

ანტისხეულის კონიუგირებული ანტინეოპლასტიური/სიმსივნის საწინააღმდეგო პრეპარატი.

ATC კოდი: L01XC14

1.2 დოზირების ფორმა

კონცენტრატის სტერილური ფხვნილი საინფუზიო ხსნარის  მოსამზადებლად.

1.3 შეყვანის ფორმა

ინტრავენური.

1.4 სტერილობა/რადიოაქტიური მდგომარეობა

სტერილურია

1.5 ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

აქტიური ნივთიერება: ტრასტუზუმაბი ემთანზინი

დოზირების ფორმები:

100 მგ-იანი  ერთჯერადი გამოყენების კონცენტრატის ფლაკონი 5 მლ 20 მგ/მლ კონცენტრაციის ტრასტუზუმაბ ემთანზინის საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებლად.

160 მგ-იანი  ერთჯერადი გამოყენების კონცენტრატის ფლაკონი  8 მლ 20 მგ/მლ კონცენტრაციის ტრასტუზუმაბ ემთანზინის საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებლად.

2.  კლინიკური მახასიათებლები

2.1  თერაპიული ჩვენება

ძუძუს კიბო

მეტასტაზური ძუძუს კიბო (MBC)

კადსილა მონოთერაპიის სახით ნაჩვენებია  HER2-დადებითი არარეზექციული ლოკალურად გავრცელებეული ან მეტასტაზური ძუძუს კიბოს დროს ტრასტუზუმაბით  და  ტაქსანით ნამკურნალებ პაციენტებში.

2.2  დოზირება და მიღების წესი

პრეპარატების არევის თავიდან ასაცილებლად და დასარწმუნებლად, რომ ვიყენებთ ტრასტუზუმაბ ემთანზინს და არა ტრასტუზუმაბს, მნიშვნელოვანია პრეპარატის   წარწერის  შემოწმება   ფლაკონზე.

კადსილას გამოყენება შესაძლებელია მხოლოდ ონკოლოგის მეთვალყურეობის ქვეშ.

კადსილა გამოიყენება სიმსივნის  HER2-დადებითი  სტატუსის შემთხვევაში, რომელიც განსაზღვრულია იმუნოჰისტოქიმიური (IHC) 3+ ქულით ან in situ ჰიბრიდიზაციის (ISH) თანაფარდობით ≥2.0  ვალიდიური ტესტების საშუალებით.

ბიოლოგიური სამედიცინო პრეპარატის სავაჭრო დასახელება მკაფიოდ უნდა იყოს შეტანილი პაციენტის ისტორიაში.

პრეპარატის შეცვლა სხვა ბიოლოგიური სამედიცინო პრეპარატით შესაძლებელია მკურნალ ექიმთან შეთანხმებით.

ინტრავენური კადსილას ხსნარი და საინფუზიო ხსნარი  უნდა მომზადდეს სამედიცინო პერსონალის მიერ და შეყვანილი იქნას ინფუზიის სახით. (იხ. ქვეთავი 4. 2 გამოყენების, მოპყრობისა და განადგურების ინსტრუქციები). არ შეიძლება პრეპარატის ინტრავენურად სწრაფად ან ბოლუსით შეყვანა.

შეყვანის სქემა

კადსილას რეკომენდირებული დოზაა  - 3.6 მგ/კგ, რომელიც მიიღება ინტრავენური ინფუზიის სახით ყოველ 3 კვირაში ერთხელ (21 დღიანი ციკლი) დაავადების პროგრესირების ან სერიოზული ტოქსიურობის განვითარებამდე.

საწყისი დოზა შეჰყავთ 90 წთ-ის განმავლობაში. აუცილებელია პაციენტზე დაკვირვება ინფუზიის დროს და ინფუზიის დასრულებიდან სულ მცირე 90 წთ-ის განმავლობაში - ცხელების, შემცივნების ან  ინფუზიასთან დაკავშირებული სხვა რეაქციების შესაძლო განვითარების გამო.  ასევე საჭიროა პრეპარატის შეყვანის პერიოდში ინფუზიის მიდამოს დაკვირვება, კანქვეშა ინფილტრატის შესაძლო განვითარების გამო. (იხ. ქვეთავი 2.3.1 ზოგადი, განსაკუთრებული მითითებები, ექსტრავაზაცია).

წინა ინფუზიების კარგად გადატანის შემთხვევაში, კადსილას შემდეგი დოზის შეყვანა შეიძლება 30 წუთის განმავლობაში და პაციენტზე დაკვირვება უნდა მოხდეს ინფუზიის პერიოდში  და მისი დამთავრებიდან სულ მცირე 30 წთ-ის განმავლობაში.

ინფუზიასთან დაკავშირებული სიმპტომების გამოვლენის შემთხვევაში უნდა შეწყდეს კადსილას ინფუზია ან შემცირდეს მისი  ინფუზიის სიჩქარე. (იხ. ქვეთავი 2.3.1 ზოგადი, განსაკუთრებული მითითებები). სიცოცხლისათვის საშიში სიმპტომების გამოვლენის შემთხვევაში უნდა შეწყდეს კადსილათი მკურნალობა.

დოზის დაგვიანება ან გამოტოვება

გეგმური დოზის გამოტოვების შემთხვევაში პრეპარატი მიღებული უნდა იყოს რაც შეიძლება მალე: ნუ დაელოდებით  შემდეგ დაგეგმილ ციკლს. მკურნალობის სქემა უნდა შედგეს ისე, რომ პრეპარატის ინფუზია მოხდეს ყოველ 3 კვირაში ერთხელ. ინფუზიია  უნდა ჩატარდეს იმ სიჩქარით, რომლის მიმართაც პაციენტის ამტანობა კარგია.

დოზის მოდიფიკაციები

სიმპტომური გვერდითი მოვლენების მართვა  შეიძლება მოითხოვდეს კადსილას დროებით შეწყვეტას, მის მოხსნას ან დოზის შემცირებას იმ რეკომენდაციების მიხედვით, რომელიც მოცემულია ცხრილებში 1-5.

 კადსილას დოზის გაზრდა მისი დოზის შემცირების შემდეგ არ არის რეკომენდირებული.

ცხრილი 1 დოზის შემცირების სქემა

ცხრილი 2    დოზის  მოდიფიკაციების  რეკომენდაციები ტრანსამინაზების (AST/ALT) მატების დროს

(იხ. ქვეთავი 2.3.1 ზოგადი, განსაკუთრებული მითითებები, ჰეპატოტოქსიურობა.)

ცხრილი 3  დოზის  მოდიფიკაციის რეკომენდაციები  ჰიპერბილირუბინემიის  (AST/ALT) დროს

          (იხ. ქვეთავი 2.3.1 ზოგადი, განსაკუთრებული მითითებები, ჰეპატოტოქსიურობა.)

ცხრილი 4 დოზის  მოდიფიკაციის  რეკომენდაციები თრომბოციტოპენიის  დროს.

(იხ. ქვეთავი 2.3.1 ზოგადი, განსაკუთრებული მითითებები, თრომბოციტოპენია)

ცხრილი 5 დოზის  მოდიფიკაცია  მარცხენა პარკუჭის დისფუნქციის დროს

(იხ. ქვეთავი 2.3.1 ზოგადი, განსაკუთრებული მითითებები, მარცხენა პარკუჭის დისფუნქცია)

2.2.1  დოზირების სპეციალური ინსტრუქციები

ხანდაზმული პაციენტები

კადსილას დოზის კორექტირება არ მოითხოვება 65 წლის და მეტი ასაკის პაციენტებში. (იხ. ქვეთავი 2.4.4 გამოყენება გერიატრიაში).

ბავშვები

კადსილას ეფექტურობა და უსაფრთხოება ბავშვებში შესწავლილი არ არის.

თირკმლის უკმარისობა

თირკმლის მსუბუქი ან ზომიერი უკმარისობის დროს კადსილას საწყისი დოზის კორექტირება არ არის საჭირო (იხ. 3.2.5 ფარმაკოკინეტიკა განსაკუთრებულ პოპულაციებში). თირკმლის მძიმე უკმარისობის დროს კადსილას დოზის კორექტირების საჭიროება მონაცემების სიმცირის გამო   შესწავლილი არ არის.

ღვიძლის უკმარისობა

კადსილას ეფექტურობა და უსაფრთხოება ღვიძლის უკმარისობის დროს  შესწავლილი არ არის.

2.3 წინააღმდეგჩვენებები

კადსილა წინააღმდეგნაჩვენებია კადსილას ან მისი შემადგენელი კომპონენტების მიმართ მომატებული მგრძნობელობის დროს.

2.4  სიფრთხილე და განსაკუთრებული მითითებები

2.4.1 ზოგადი

კადსილათი მკურნალობისათვის დადასტურებული უნდა იყოს სიმსივნის HER2-დადებითი სტატუსი, რისი შეფასებაც ხდება HER2 ცილის მომატებული ექსპრესიით ან გენის ამპლიფიკაციით.

პულმონური ტოქსიურობა

კადსილაზე ჩატარებულ კლინიკურ კვლევებში დაფიქსირებულია ფილტვის ინტერსტიციული დაავადების  (ILD) შემთხვევები, როგორიცაა: პნევმონიტი, რაც ზოგჯერ რთულდება მწვავე რესპირატორული დისტრეს სინდრომით ან ლეტალური გამოსავლით. ( იხ. 2.5 არასასურველი გვერდითი მოვლენები). ILD ნიშნებია: ქოშინი, მოთენთილობა, ხველა და ინფილტრატები ფილტვში.

ILD ან პნევმონიტის დიაგნოსტირების შემთხვევაში კადსილათი მკურნალობა სამუდამოდ უნდა  შეწყდეს.

სიმსივნით და თანმხლები დაავადებებით გამოწვეული მოსვენებით მდგომარეობაში ქოშინის დროს  კადსილათი მკურნალობისას აღინიშნება პულმონური გართულებების მომატებული რისკი. 

ჰეპატოტოქსიურობა

კადსილაზე ჩატარებულ კლინიკურ კვლევებში გამოვლინდა პრეპარატის ჰეპატოტოქსიურობა,  რომელიც ძირითადად ვლინდებოდა    შრატში ტრანსამინაზების კონცენტრაციის ასიმპტომური მატებით (1-4 ხარისხის ტრანსამინიტი) (იხ. ქვეთავი 2.6 არასასურველი გვერდითი მოვლენები). ტრანსამინაზების მატება ძირითადად გარდამავალი ხასიათის იყო, ყველაზე მაღალი მაჩვენებლები აღინიშნებოდა მკურნალობის მე-8 დღეს და შემდგომ თერაფიის შემდგომ ციკლმადე მცირდება 1 ხარისხამდე.  ასევე, გამოვლინდა კადსილას კუმულაციური ეფექტი ტრანსამინაზებზე. უმეტეს შემთხვევაში, ტრანსამინაზების მომატებული მაჩვენებლები უმჯიბესდებოდა 1 ხარისხამდე ან უბრუნდებოდა ნორმას კადსილას ბოლო დოზის მიღებიდან 30 დღის განმავლობაში. კადსილაზე ჩატარებულ კლინიკურ კვლევებში დაფიქსირად სერიოზული ჰეპატობილიარული დარღვევები, მათ შორის  ღვიძლის კვანძოვანი რეგენერაციული ჰიპერპლაზია (NRH), ზოგიერთ შემთხევაში ადგილი ჰქონდა ფატალურ გამოსავალს, რომელიც გამოწვეული იყო წამლით ინდუცირებული ღვიძლის დაზიანებით. შესაძლებელია, აღწერილი შემთხვევების დროს გარკვეული როლი ითამაშეს თანმხლებმა დაავადებებმა და/ან თანმხლებმა მედიკამენტებმა, რომლებთაც გააჩნიათ ჰეპატოქტოსიური მოქმედება.     

ღვიძლის ფუნქცია უნდა გაკონტროლდეს მკურნალობის დაწყებამდე და კადსილას ყოველი დოზის მიღების წინ.  ტრანსამინაზების და საერთო ბილირუბინის  მაჩვენებლების მომატების გამო კადსილას დოზის შემცირება ან მკურნალობის შეწყვეტა  აღწერილია ქვეთავში  2.2.დოზირება და მიღების წესი, დოზის მოდიფიკაცია.

კადსილას მიღება არ არის შესწავლილი იმ პაციენტებში, რომელთაც მკურნალობის დაწყებამდე  შრატის ტრანსამინაზებისა  >2.5 × ULN ან საერთო ბილირუბინის >1.5 × ULN აღნიშნული კონცენტრაცია ჰქონდათ. კადსილათი მკურნალობა სამუდამოდ უნდა შეწყდეს  შრატის ტრანსამინაზებისა  >3 × ULN და ამავდროულად საერთო ბილირუბინის >2 × ULN, აღნიშნული კონცენტრაციების დროს. ქვეთავ

კადსილათი ნამკურნალებ პაციენტებსი ღვიძლის ბიოფსიით გამოვლინდა  ღვიძლის კვანძოვანი რეგენერაციული ჰიპერპლაზიის (NRH) შემთხვევები. ღვიძლის კვანძოვანი რეგენერაციული ჰიპერპლაზია იშვიათი მდგომარეობაა, რომელიც ხასიათდება ღვიძლის პარენქიმის ფართოდ გავრცელებული კეთილთვისებიანი ტრანსფორმაციით მცირე რეგენერაციულ კვანძებად. ღვიძლის კვანძოვანი რეგენერაციული ჰიპერპლაზიამ შეიძლება გამოიწვიოს არაციროზული პორტული ჰიპერტენზია. ღვიძლის კვანძოვანი რეგენერაციული ჰიპერპლაზიისდიაგნოზი დასტურდება მხოლოდ ჰისტოპათოლოგიურად.  ღვიძლის კვანძოვანი რეგენერაციული ჰიპერპლაზია  შეიძლება ნავარაუდები იყოს ყველა იმ პაციენტში, რომელთაც აქვთ პორტული ჰიპერტენზია  და/ან კომპიუტერული ტომოგრაფიით გამოვლენილი ციროზის-მაგვარი ცვლილებების პატერნით, მაშინ როდესაც აღინიშნება ტრანსამინაზების ნორმალური მაჩვენებლები  და არ აღინიშნება ციროზის სხვა  გამოვლინებების. ღვიძლის კვანძოვანი რეგენერაციული ჰიპერპლაზიისდიაგნოსტირების შემთხვევაში კადსილათი მკურნალობა საერთოდ უნდა შეწყდეს.

მარცხენა პარკუჭის დისფუნქცია

კადსილას მიღებისას აღინიშნება მარცხენა პარკუჭის დისფუნქციის განვითარების მომატებული რისკი. კადსილას მიღებისას დაფიქსირდა მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის დაქვეითება (LVEF) <40% და აქედან გამომდინარე, სიმპტომური გულის შეგუბებითი უკმარისობა  (CHF)

წარმოადგენს მისი განვითარების პოტენციურ  რისკს.   კადსილათი მკურნალობის დაწყებამდე და შემდეგ რეგულარული ინტერვალებით  (მაგ. ყოველ 3 თვეში ერთხელ) უნდა ჩატარდეს სტანდარტული კარდიოლოგიური გამოკვლევები (ექოკარდიოგრაფია და MUGA სკანირება).  კადსილათი  მკურნალობა  არ არის შესწავლილი იმ შემთხვევებში, როდესაც  მკურნალობის დაწყებამდე LVEF იყო <50%-ზე ნაკლები. სპეციფიური რეკომენდაციები, რომლებიც ეხება დოზის მოდიფიკაციასა და შეწყვეტას მოცემულია ქვეთავში 2.2.დოზირება და მიღების წესი, დოზის მოდიფიკაცია.   

ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები

კადსილათი  მკურნალობა  არ არის შესწავლილი იმ პაციენტებში, რომელთაც შეუწყდათ მკურნალობა ტრასტუზუმაბით ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციების (IRR) გამო; ასეთ პაციენტებში კადსილა რეკომენდირებული არ არის.

კადსილაზე ჩატარებული კლინიკური კვლევებით გამოვლენილია ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები, რომლებიც ხასიათდება ერთი ან მეტი შემდეგი სიმპტომით: შეწითლება, შემცივნება, პირექსია, ქოშინი, ჰიპოტენზია, მსტვინავი სუნთქვა, ბრონქოსპაზმი და ტაქიკარდია. ზოგადად,  ეს სიმპტომები არ არის მძიმე. (იხ. ქვეთავი  2.6.1 არასასურველი გვერდითი მოვლენები). პაციენტთა უმეტესობაში ეს რეაქციები გადის ინფუზიის დამთავრებიდან რამდენიმე საათის -  დღის განმავლობაში. მძიმე  IRR შემთხვევაში უნდა შეწყდეს კადსილას მიღება. სიცოცხლისათვის საშიში ინფუზიასთან  - დაკავშირებული რეაქციების გამოვლენის შემთხვევაში კადსილა უნდა მოიხსნას სამუდამოდ.  (იხ. ქვეთავი 2.2 2.2.დოზირება და მიღების წესი. დოზის მოდიფიკაცია).

ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები

ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციების მოსალოდნელი გამოვლენის გამო აუცილებელია პაციენტებზე დაკვირვება, განსაკუთრებით პირველი ინფუზიის დროს. კადსილაზე ჩატარებული კლინიკური კვლევებით გამოვლენილია სერიოზული ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები, განსაკუთრებით ანაფილაქსიის მსგავსი რეაქციები. ინფუზიის ჩატარებისას ხელმისაწვდომი უნდა იყოს ასეთი  მდგომარეობების დროს საჭირო სამკურნალო პრეპარატები და ასევე გადაუდებელი დახმარებისათვის აუცილებელი აღჭურვილობა.

თრომბოციტოპენია

კადსილაზე ჩატარებული კლინიკური კვლევებით გამოვლენილია თრომბოციტოპენია ან თრომბოციტების რიცხვის შემცირება. ასეთ პაციენტთა უმეტესობას აღენიშნებოდა 1 ან 2 ხარისხის თრომბოციტოპენია (≥50,000/მმ3), რაც ძირითადად ვლინდებოდა მკურნალობის მე-8 დღისთვის და ჩვეულებრივ აღდგებოდა  0 ან 1 ხარისხამდე (≥75,000/მმ3) შემდეგი დაგეგმილი დოზისთვის. კლინიკურ კვლევებში თრომბოციტოპენიის სიხშირე მაღალი იყო აზიის ქვეყნებში.  აღწერილია  ფატალური გამოსავალის მქონე სისხლდენის შემხვევები. კადსილაზე ჩატარებულ კლინიკურ კვლევებში, აღწერილია მძიმე ჰემორაგიული გართულებები, მათ შორის ინტრაცერებრული სისხლჩაქცევა. ამასთან, ჰემორაგიების განვითარება არ იყო დამოკიდებული ეთნიკურ წარმომავლობაზე. ზოგიერთ აღწერილ შემთხვევებში პაციენტები იტარებდნენ მკურნალობას ანტიკოაგულანტებით. აუცილებელია  მკაცრი მონიტორინგი იმ პაციენტებზე, რომელთაც აღენიშნებათ თრომბოციტოპენია  (≤100,000/მმ3) და მკურნალობენ ანტიკოაგულაციური პრეპარატებით.   . კადსილას თითოეული დოზის წინ უნდა შემოწმდეს თრომბოციტების რიცხვი. კადსილა  არ არის შესწავლილი იმ პაციენტებში, რომლებშიც  მკურნალობის დაწყებამდე თრომბოციტები რაოდენობა იყო ≤100,000/მმ3. მე-3 ან მეტი ხარისხის თრომბოციტოპენიის შემთხვევაში (<50,000/მმ3), ხდება კადსილას მიღების შეჩერება მანამ,  სანამ თრომბოციტების რიცხვი არ დაუბრუნდება 1 ხარისხს (≥75,000/მმ3). იხ. ქვეთავი 2.2. დოზირება და მიღების წესი. დოზის მოდიფიკაცია.

ნეიროტოქსიურობა

კადსილაზე ჩატარებული კლინიკური კვლევებით გამოვლენილია ნეიროპათიის შემთხვევები, რომლებიც ძირითადად იყო  1 ხარისხის და  სენსორული ტიპის. კადსილათი მკურნალობა დროებით უნდა შეჩერდეს, თუ პაციენტს აღენიშნება მე-3 ან  მე-4 ხარისხის ნეიროპათია მანამ, სანამ ნეიროპათია არ დაუბრუნდება ≤ 2 ხარისხს. აუცილებელია პაციენტებზე დაკვირება ნეიროტოქსიურობის ნიშნების/სიმპტომების გამოვლენის მიზნით. 

ექსტრავაზაცია

კადსილაზე ჩატარებული კლინიკური კვლევებში დაფიქსირდა მეორადი ექსტრავაზაციის შემთხვევები. ეს რეაქციები ძირითადად მსუბუქი ხასიათის იყო და ვლინდებოდა ერითემით, მტკივნეულობით, კანის გაღიზიანებით ან საინფუზიო მიდამოს შეშუპებით. ეს სიმპტომები ძირითადად ინფუზიიდან 24 საათის განმავლობაში ვლინდებოდა. კადსილას ინფუზიის დროს განვითარებული ექსტრავაზაციის სპეციფიკური მკურნალობა არ არის ცნობილი. პრეპარატის შეყვანისას აუცილებელია საინფუზიო მიდამოზე დაკვირვება, რომ არ წარმოიქმნას  კანქვეშა ინფილტრატი.

გავლენა ავტომანქანის მართვასა და მექანიზმებთან მუშაობაზე

 კვლევები ავტომანქანის მართვასა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე არ ჩატარებულა.

2.4.2  ლაბორატორიული გამოკვლევები

იხ. ქვეთავი 2.3.1 ზოგადი, განსაკუთრებული მითითებები, ჰეპატოტოქსიურობა, თრომბოციტოპენია.

2.4.3  ურთიერთქმედება სხვა პრეპარატებთან და სხვა სახის ურთიერთქმედებები

სპეციალური კვლევები კადსილას და სხვა პრეპარატებს შორის ურთიერთქმედების შესასწავლად ადამიანებში არ ჩატარებულა. In vitro მეტაბოლური კვლევებით დადგინდა ადამიანის ღვიძლის მიკროსომებში, რომ DM1 -   ტრასტუზუმაბ ემთანზინის კომპონენტი მეტაბოლიზდება ძირითადად CYP3A4 და შედარებით ნაკლებად CYP3A5-ით. in vitro პირობებში DM1 არ ახდენს P450-თი განპირობებული  მეტაბოლიზმის ინდუქციას ან დათრგუნვას. CYP3A ინჰიბიტორებთან ერთად კადსილას მიღება ხდება სიფრთხილით.

2.5  გამოყენება განსაკუთრებულ პოპულაციებში

2.5.1 ორსულობა

კადსილას კლინიკური კვლევები ორსულებში არ ჩატარებულა. რეპროდუქციული და განვითარების ტოქსიკოლოგიის კვლევები არ არის ჩატარებული.  

ორსულში კადსილას კომპონენტმა, ტრასტუზუმაბმა შეიძლება გამოიწვიოს ნაყოფის დაზიანება ან სიკვდილი. პოსტმარკეტინგული მონაცემებით ტრასტუზუმაბის მიღებისას ორსულებში დაფიქსირდა ოლიგოჰიდრამნიონის შემთხვევები, რასაც ზოგ შემთხვევაში თან ახლდა ფატალური პულმონური ჰიპოპლაზია. ცხოველებზე ჩატარებულმა  კვლევებმა მეითანზინზე, რომელიც მიეკუთვნება   DM1-ს ანალოგიურ მეიტანსინოიდის კლასს, აჩვენა, რომ 

 DM1-ს კადსილას მიკროტუბულების მაინჰიბირებელ ციტოტოქსიურ

კომპონენტს,  სავარაუდოდ შეიძლება ჰქონდეს ტერატოგენული და პოტენციური  ემბრიოტოქსიური მოქმედება. 

კადსილას მიღება ორსულებში რეკომენდირებული არ არის. კადსილას მიღებისას დაორსულების შემთხევევაში, ორსულმა  უნდა აცნობოს ექიმს, რომელიც განუმარტავს ნაყოფის დაზიანების რისკს. თუ ორსული მკურნალობს კადსილათი  აუცილებელია დაკვირვება მულტიდისციპლინარული სამედიცინო გუნდის მიერ.

ქალები დაორსულების პოტენციალით

კადსილას მიღებისას და მისი მკურნალობის დასრულებიდან 6 თვის განმავლობაში, რეკომენდებულია   ეფექტური კონტრაცეფციის გამოყენება.

2.5.2  მეძუძური დედები

არ არის ცნობილი, გამოიყოფა თუ არა კადსილა დედის რძით. რადგან წამლების უმეტესობა გამოიყოფა დედის რძით და კადსილამ შეიძლება გამოიწვიოს სერიოზული გვერდითი მოვლენები ბავშვში,  ძუძუთი კვება უნდა შეწყდეს მკურნალობის დაწყებამდე.  ძუძუთი კვება შესაძლებელია კადსილას შეწყვეტიდან 6 თვის შემდეგ.

2.5.3  გამოყენება პედიატრიაში

კადსილას ეფექტურობა და უსაფრთხოება 18 წლამდე ბავშვებში შესწავლილი არ არის.

2.5.4  გამოყენება გერიატრიაში

75 წლის  და მეტი  ასაკის  პაციენტებში კადსილას ეფექტურობისა და უსაფრთხოების შესახებ მონაცემები არასაკმარისია.

2.5.5  თირკმლის უკმარისობა

იხ. ქვეთავი 3.2.5 ფარმაკოკინეტიკა განსაკუთრებულ პოპულაციებში

2.5.6  ღვიძლის უკმარისობა

კადსილას ეფექტურობა და უსაფრთხოება ღვიძლის უკმარისობის დროს  შესწავლილი არ არის.

2.6  არასასურველი გვერდითი მოვლენები

კლინიკური კვლევები

კლინიკურ კვლევებში კადსილას უსაფრთხოება გამოკვლეულია 880-ზე მეტ პაციენტში. მე-6 ცხრილში შეჯამებულია წამლის გვერდითი რეაქციები (ADR), რომლებიც აღწერილი იყო  კადსილას კლინიკურ კვლევებში გამოყენებასთან დაკავშირებით.

ამ ქვეთავში გამოიყენება გვერდითი მოვლენების სიხშირის შემდეგი კატეგორიები: ძალიან ხშირი (³1/10), ხშირი (³1/100 - <1/10), იშვიათი (≥1/1,000 - <1/100).

ცხრილი 6  კადსილას მიღებისას გამოვლენილი გვერდითი მოვლენე ბის (ADR) შეჯამება

2.5.1 ლაბორატორიული გამოკვლევების დარღვევები

მომდევნო ცხრილში მოცემულია კადსილაზე ჩატარებული კლინიკური კვლევის  DM4370g/BO21977 დროს გამოვლენილი ლაბორატორიული  გამოკვლევების ცვლილებები.

ცხრილი  7   DM4370g/BO21977 კვლევაში  გამოვლენილი ლაბორატორიული გამოკვლევების ცვლილებები.

2.7  ჭარბი დოზირება

ტრასტუზუმაბ ემთანზინის ანტიდოტი არ არის ცნობილი. ტრასტუზუმაბ ემთანზინის დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში აუცილებელია პაციენტზე დაკვირვება. ტრასტუზუმაბ ემთანზინით მკურნალობისას დაფიქსირებული დოზის გადაWარბების შემთხვევებიs უმეტესობა დაკავშირებული იყო თრომბოციტოპენიასთან და დაფიქსირდა ლეტალური გამოსავალის 1 შემთხვევა. ფატალურ შემთხვევაში პაციენტმა ტრასტუზუმაბ ემთანზინი მიიღო 6 მგ/კგ დოზით და გარდაიცვალა ჭარბი დოზის მიღებიდან 3 კვირის შემდეგ. კავშირი კადსილას მიღებასა და ლეტალურ გამოსავალს შორის დადგენილი არ არის.

3. ფარმაკოლოგიური თვისებები და მახასიათებლები

3.1 ფარმაკოდინამიკური თვისებები

3.1.1. მოქმედების მექანიზმიბი

კადსილა, ტრასტუზუმაბის ემთანზინი, წარმოადგენს HER2-დამიზნებით ანტისხეულi-პრეპარატის კონიუგატს, რომელიც შეიცავს ჰუმანიზებულ ანტი-HER2 IgG1, ტრასტუზუმაბს, რომელიც კოვალენტურად არის დაკავშირებული მიკროტუბულურ მაინჰიბირებელ პრეპარატთან DM1 (მეინთენზინის დერივატი) მტკიცე თიოეთერული დამაკავშირებელით MCC (4-[N-მალეიმიდომეთილ] ციკლოჰექსან-1-კარბოქსილატი). ემთანზინი მიეკუთვნება  MCC-DM1 კომპლექსს. ტრასტუზუმაბის თითოეულ მოლეკულასთან დაკავშირებულია საშუალოდ  3.5 DM1 მოლეკულა. 

DM1 -ს კონიუგაცია ტრასტუზუმაბთან განაპირობებს ციტოტოქსიური პრეპარატის სელექტიურ მიტანას HER2-ჭარბი ექსპრესიის მქონე სიმსივნურ უჯრედებთან  და ამდენად ზრდიან DM1-ს შიდაუჯრედულ შეღწევადობას უშუალოდ ავთვისებიან უჯრედში.  HER2-თან დაკავშირების შემდეგ,  ტრასტუზუმაბ ემთანზინი განიცდის რეცეპტორ-დამოკიდებულ ინტერნალიზაციას და შემდეგ ლიზოსომურ დეგრადაციას, რის შემდეგ ხდება DM1-შემცველი ციტოტოქსიური კატაბოლური პროდუქტების გამონთავისუფლება (ძირითადად ლიზინ-MCC-DM1).

 კადსილას ახასიათებს ორივეს-ტრასტუზუმაბისა და DM1-ს მოქმედების მექანიზმი .

· ტრასტუზუმაბ ემთანზინი ტრასტუზუმაბის მსგავსად უკავშირდება HER2-ის უჯრედგარეთა დომენის  IV დომენს (ECD), ასევე Fcγ რეცეპტორებსა და კომპლემენტს C1q. გარდა ამისა, კადსილა ტრასტუზუმაბის მსგავსად თრგუნავს HER2 ECD-ის გამოყოფას, აინჰიბირებს სიგნალირებას ფოსფატიდილინოზიტოლ 3-კინაზას (PI3-K) გზით და იწვევს ანტისხეულ-დამოკიდებულ უჯრედული ციტოტოქსიურობის (ADCC) განვითარებას ძუძუს კიბოს  HER2 მომატებული ექსპრესიის მქონე  უჯრედებში.   

·  DM1, კადსილას ციტოტოქსიური კომპონენტი, უკავშირდება ტუბულინს. ტუბულინის პოლიმერიზაციის ინჰიბირების გზით, ორივე -   DM1 და კადსილა ახდენენ უჯრედის ციკლის  G2/M ფაზის შეწყვეტას, რაც იწვევს უჯრედის აპოფტოზს და სიკვდილს. in vitro ციტიტოქსიურობის ანალიზების  შედეგების მიხედვით,  DM1 20-200 ჯერ უფრო ძლიერია, ვიდრე ტაქსანები და „ვინკა“ ალკალოიდები.

MCC დამაკავშირებელი/ლინკერი ზღუდავს DM1-ს სისტემურ გამოყოფას და ზრდის მის  დამიზნებით  მიწოდებას, რაც ვლინდება DM1-ის  ძალიან დაბალი კონცენტრაციით სისხლის პლაზმაში.  

· 3.1.2 კლინიკური/ეფექტურობის კვლევები

ეფექტურობა

მეტასტაზური ძუძუს კიბო

 TDM4370g/BO21977 -  III ფაზის რანდომიზებული მულტიცენტრული საერთაშორისო ღია კლინიკური კვლევა ჩატარდა HER2-დადებითი არარეზექცირებადი ადგილობრივად გავრცელებული  ან მეტასტაზური ძუძუს კიბოს (MBC) მქონე პაციენტებში,  რომლებიც ნამკურნალები იყვნენ ადიუვანტურად ტაქსანებითა და ტრასტუზუმაბით da romlebsac aReniSnaT რეციდივი ადიუვანტური მკურნალობის დასრულებდან 6 თვის განმავლობაში. კვლევაში ჩართვამდე უნდა დადასტურებულიყო  HER2-დადებითი სტატუსი IHC-იიT 3+ ქულa  ან ISH-იიT - გენური ამპლიფიკაცია.  კვლევის სამკურნალო ჯგუფებში პაციენტებისა და სიმსივნის საწყისი მახასიათებლები  კარგად იყო დაბალანსებული. კადსილას ჯგუფში პაციენტთა საშუალო ასაკი იყო 53 წ., პაციენტთა უმეტესობა (99.8%) იყო მდედრობითი სქესის, კავკასიელი (72%), და  57%-ს ჰქონდა ესტროგენ-რეცეპტორულ-დადებითი და/ან პროგესტერონ-რეცეპტორულ-დადებითი დაავადება. ამ კვლევით შედარებული იქნა კადსილას და ლაპატინიბი+ კაპეციტაბინის ეფექტურობა და უსაფრთხოება.  კვლევაში მთლიანად ჩართული იყო 991 პაციენტი, რომლებიც დაიყო ორად: კადსილა და ლაპატინიბი+კაპეციტაბინის ჯგუფებად

·  კადსილას ჯგუფი: კადსილა 3.6 მგ/კგ ინტრავენურად (I.V) 30-90 წთ-ის განმავლობაში 21 დღიანი ციკლის პირველ დღეს.  

·  საკონტროლო ჯგუფი (ლაპატინიბი+კაპეციტაბინი): ლაპატინიბი 1250 მგ დღეში 21-დღიანი ციკლის ყოველ დღე ერთხელ დღეში პერორალურად + კაპეციტაბინი 1000 მგ/მ2 პერორალურად დღეში ორჯერ  21-დღიანი ციკლის 1−14 დღეებში.

პირველადი ეფექტურობის სამიზნეები იყო:  პროგრესირების გარეშე პერიოდი (PFS), რომლის შეფასება ხდებოდა დამოუკიდებელი კომიტეტის მიერ (IRC), საერთო გადარჩენადობა (OS) და ორიენტალური (1-და 2-წლიანი) გადარჩენადობის სიხშირეები.  

სიმპტომების პროგრესირებამდე გასული დრო, რომელიც განისაზღვრება კვლევების გამოსავლების ინდექსების (TOI-B) ქვეშკალის 5-ქულიანი  შემცირებით. აღნიშნული შკალა შედგენილია ძუძუს კიბოს თერაპიის ცხოვრების ხარისხზე ფუნქციური შეფასების (FACT-B QoL) კითხვარის მიერ.  კლინიკურად მნიშვნელოვნად ითვლება  TOI-B -ს 5 ქულიანი ცვლილება.